撰文／內科部心臟血管科 湯舒宇醫師
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性別的身體構造差異從出生即有，男女性有各自的性荷爾蒙，其中女性荷爾蒙被視為具有心血管保護效果，也因此心血管風險評分系統裡，不同性別中對於年紀的閾值並不一樣，男性超過45歲、女性超過55歲被視為較高風險的族群，這是因為女性的停經年紀平均在50歲左右，女性停經前有性荷爾蒙的調控，在心血管系統中被視為有保護力，在這個年紀前的女性較不容易有心血管疾病。到了靠近停經的年紀時，有些人會出現停經症候群，常見的有熱潮紅、心悸、失眠等等症狀，約有一半的人會抱怨有心悸。雖然女性的心血管保護因子較男性多，女性一旦發生心肌梗塞，預後相對男性較差。
性荷爾蒙對於心血管系統的影響，在科學界也引起了許多人的興趣，女性荷爾蒙中比較廣為人知的是雌激素與黃體素。雌激素受體除了在乳房細胞以外，也存在心肌細胞中，雌激素受體在心肌細胞中主要存在細胞核裡，女性的心肌細胞中的甲型受體（alpha receptor）為多，至於雌激素乙型受體在男女性的心臟一樣多。甲型受體除了在不同性別的數量不一樣以外，在停經前和停經後的月經期間數量也不同，甲型受體的多寡和調控相當複雜，除了本身雌激素的濃度以外，也會被維他命D或黃體素的濃度影響。雌激素受體的影響很複雜，包含直接影響DNA、改變RNA轉譯、調節基因的表現、急性的改變細胞訊號、改變粒線體的訊號。整體來說，雌激素對於心臟的作用非常複雜，涵蓋了離子通道的調節、減少粒線體的自由基、減緩心肌肥厚的速度、減少心臟缺氧的負荷等等。在膽固醇的調控上，雌激素會提升高密度脂蛋白的濃度。
懷孕時女性體內的雌激素和黃體素同時上升，可以增加心臟輸出用以應付懷孕時的生理負擔，懷孕時生理上會增加血液和體液量，形成生理上的貧血，同時增加心跳速率以及心臟收縮力以維持體液的負荷。過去的動物實驗顯示，注射黃體素會放鬆血壓、擴張冠狀動脈的血管、增加心臟輸出、增加心肌細胞蛋白質的生成、減少細胞凋亡。然而針對膽固醇的調控，黃體素並沒有決定性的角色。
看起來似乎雌激素本身保護心臟的效果相當顯著，作為可能的治療目標來說，它的治療潛能在一開始被大力看好。然而在實際治療層面上，停經後的女性補充性荷爾蒙會延長荷爾蒙的保護效果嗎？最一開始在2000年發表的美國觀察性研究NHS1顯示，從1976年開始一路追蹤到1996年的近3萬名停經女性，單獨補充雌激素確實會下降心血管疾病的風險將近一半左右；若是合併黃體素一起補充，保護心血管的效果會下降一些到三成五左右，同時中風的機率也合併會上升。看起來這個觀察性的美國研究似乎相當支持雌激素的保護效果，然而其他的研究則有不同的結果。
另一系列的研究叫做HERS 1以及HERS 22，針對2千多位已經有心血管疾病的女性，同時合併雌激素與黃體素的補充後，發現第一年補充雌激素可以下降一半的死亡以及心肌梗塞的風險，然而追蹤到第二年時這些好處都不見了，再進一步持續追蹤下，即使到追蹤的5年以後，仍然無法看到使用荷爾蒙的好處。
另一群針對原本沒有心血管疾病的停經女性的大型研究WHI3，追蹤了兩萬多名女性，其中一半有接受子宮切除，另一半則保有子宮，有切除子宮的女性僅補充雌激素，仍保有子宮的女性則合併使用雌激素和黃體素，結果發現這兩個族群的結果差異很大。子宮被切除的女性使用雌激素後心血管的風險比保有子宮同時使用兩種荷爾蒙的人高上許多，此外，這個研究原定追蹤時間是7年，但在第6年的時候被提早終止，因為補充荷爾蒙提高的大腸癌、乳癌風險上升太多了！也因為這個研究，目前學界針對停經後的女性並「不建議」常規補充雌激素，若是有停經症候群需要補充荷爾蒙，也以越低劑量越短的治療時間作為補充的原則，而食品藥物管理局也要求女性荷爾蒙的藥品包裝上需要加註警語。
停經症候群若是出現心悸症狀應該補充荷爾蒙嗎？
按照目前學界的風氣，若是心悸症狀厲害造成生活品質下降、影響生活，可考慮使用心律藥物治療，而非補充荷爾蒙。若是有陰道搔癢或是萎縮，則可使用局部的雌激素藥膏治療。若其他原因有需要長期補充荷爾蒙的女性，包含調整經期、子宮內膜異位症、或是子宮肌瘤的女性，則要注意血管栓塞、中風、乳癌、和子宮內膜癌的發生率有上升的風險。短期使用荷爾蒙的安全性，例如三個月，目前則是視為相對安全。
參考資料：
1 Grodstein, F. et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 133, 933-941 (2000). https://doi.org:10.7326/0003-4819-133-12-200012190-00008
2 Grady, D. et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Jama 288, 49-57 (2002). https://doi.org:10.1001/jama.288.1.49
3 Rossouw, J. E. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health
湯舒宇醫師
- 現職
- 臺大醫院雲林分院心臟血管科主治醫師
- 學歷
- 臺灣大學醫學院醫學系
- 經歷
- 臺大醫院內科部住院醫師
- 臺大醫院內科部心臟內科總醫師
- 臺大醫院內科部心臟內科研究員
- 臺灣內科醫學會會員
- 中華民國心臟醫學會會員
- 專長
- 高血壓、膽固醇血脂異常、水腫、不明暈厥、心悸、狹心症（冠狀動脈心臟病、胸痛、呼吸困難）、急性冠心症（心肌梗塞）、心導管氣球擴張暨支架置放手術、心律調節器、心律不整、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、一般內科病症