上了年紀的78歲老先生，年輕時候菸不離手，又從事建築業（水泥工），近幾年來不斷乾咳，稍微出力就氣喘吁吁。由於近半年咳嗽加劇及愈來愈喘，才被家人帶來就診。胸部X光顯示雙下側肺紋路增加許多，肋膜下毛毛的模糊不清（圖A），進一步的電腦斷層檢查發現雙下肺葉已經爬滿了許多纖維化的坑洞（圖B）。我沈重對的跟老先生及家屬解釋，這就是特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）, 我們俗稱的「菜瓜布肺」。
一般來說，我們的肺部除了大大小小的支氣管和肺泡外，還有很多的肺微血管和淋巴組織組成。這些肺微血管和淋巴組織在肺泡間協助我們肺部的氣體交換和養分輸送。
健康的肺泡和肺泡壁，就像是新的海綿一樣，看起來非常柔軟、細緻且充滿彈性。但是如果肺部開始纖維化，肺泡壁就會變厚，這些間質組織也會變厚，逐漸喪失氣體交換的功能，肺泡就會變硬，沒有彈性。外觀看起來就會像「菜瓜布」一樣，變得乾乾硬硬的，導致人體吸收的氧氣和二氧化碳，無法進行有效的氣體交換，而使肺活量明顯的下降，進而影響肺功能。臨床上病人會出現容易喘及慢性缺氧的狀況，除此之外，因為纖維化破壞了肺部咳嗽相關的神經，因此病人也容易出現乾咳的情形。
最可怕的是，特發性肺纖維化（菜瓜布肺），是一種病因不明的慢性、漸進性纖維化間質性肺炎，病人一旦診斷有肺纖維化，疾病的進程會有不等程度的逐年進展，肺功能仍會持續逐年下降，最終導致呼吸衰竭死亡。
什麼人容易得到菜瓜布肺？
相對於慢性肺阻塞及氣喘等呼吸道疾病，特發性肺纖維化臨床上並沒有那麼常見。根據臺灣研究學者於1997-2007年使用健保資料庫[1]的研究發現，以每10萬人口來看，盛行率約為0.7到6.4，發生率則為0.6到1.4，此結果與日本類似，但是遠比西方國家低。只是近年來發生率有逐年增加的趨勢[2]，應該和此疾病逐漸受到重視與疾病及早被診斷出來有關。
雖然特發性肺纖維化（IPF）依據定義為一種病因不明的疾病，但過往研究已發掘出數項潛在危險因子，包括：抽菸（強烈相關）、食道逆流、環境職業暴露（黃銅、鉛和鋼和木屑粉塵）、耕作（農夫）、養鳥、美髮、石材切割/拋光，以及接觸家畜和植物性/動物性粉塵等，均與IPF有相關性[3,4]，少數遺傳基因也發現和IPF有關。單就雲林地區，以臨床上的肺纖維化個案來看，患者抽菸又從事建築業（泥水工）的風險最高，其次是農夫最多。發生的年紀上大都在50-70歲以上，男性又多於女性，因此除了戒菸外，職業上的安全防護也是非常重要的。
初期症狀不明顯，有不明喘咳累要小心
因為肺纖維化的早期症狀不明顯，臨床上大多以咳嗽及喘來表現，常被誤診成慢性支氣管炎、氣喘、肺阻塞、肺氣腫，甚至是心臟疾病。尤其在老菸槍的族群中，常常被誤認「菸咳」或是「慢性阻塞性肺病」。往往出現症狀到正式診斷出來，時間長達1～2年，甚至已經出現呼吸衰竭才被發現，為時已晚。
「菜瓜布肺」的典型臨床表現包括：呼吸急促、長期乾咳、容易疲憊、無力、體重下降及食慾不振等。此外，理學檢查發現吸氣時肺臟兩側底部易出現細囉音及杵狀指作等。而在診斷肺纖維化最重要的工具是肺部的高解析度電腦斷層（HRCT），當其影像上出現典型的「尋常性間質性肺炎型態—— usual interstitial pneumonia（UIP）pattern」（圖B）: 特徵包括蜂窩狀（honeycombing）組織異常、牽拉性支氣管擴張（traction bronchiectasis）與牽拉性細支氣管擴張（traction bronchiolectasis），上述特徵可合併發現毛玻璃狀斑影（ground-glass opacity, GGO和細密網狀型態（reticular pattern）[3,4]，其肺功能通常會有會出現局限性肺功能障礙（restrictive pattern）及一氧化碳擴散能力（DLCO）下降。在排除其他的自體免疫疫病和特殊的暴露因子（藥物、過敏性肺炎等），就可診斷為特發性肺纖維化，當然少數個案甚至需要病理切片才能下診斷[3,4]。
預後差且若一次惡化 死亡風險大增
有人說肺纖維化為「不是肺癌的肺癌」[5]，5年的存活率甚至比一些癌症還要差[6,7]。在過往文獻曾描述IPF的自然病程，發現肺功能會持續衰退，最終因呼吸衰竭或併發症而死亡。在許多的回溯性研究顯示，從確診時間算起，存活期中位數約為2～3年左右[6,7]。不過，近期針對肺功能尚未明顯變差之患者進行的臨床試驗結果顯示，存活時間應該更長[3,4]。
以特發性肺纖維化病人來說，5年存活率僅2成，且如果經過一次疾病惡化，當次住院的死亡率就可高達5成[8]，雲嘉地區人口老化趨勢明顯，肺纖維化的患者禁不起一次嚴重感染、住院的風險。還記得幾年前有位罹患肺纖維化的70餘歲阿公，只因為一次感冒，幾天時間就進展到呼吸衰竭，迅速引發嚴重肺炎，進行插管，住院兩週就因急性呼吸窘迫症離世。這種來勢洶洶的肺纖維化的「急性惡化」，大部分都是因為「感染」引起，也可以說是壓死菜瓜布肺的最後一根稻草。
肺纖維化的藥物治療及肺功能監測
目前尚無有效藥物可以逆轉肺纖維化的區域，但隨著抗纖維化藥物的研究與發展，IPF的治療已漸露曙光[3,4,9,10,11]。目前臺灣衛福部已將兩種核准使用之抗纖維化藥物：Nintedanib（OFEV-抑肺纖）及Pirfenidone（比樂舒活）列為建議使用藥物[3,10,11]。
Nintedanib（OFEV-抑肺纖）是一種細胞內酪胺酸激（tyrosine kinase）的抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）、纖維母細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等受體的活化。這些受體所參與的訊息傳遞與肺部纖維化形成有關，故抑制受體可減緩 IPF的病程進展。
在一些統合研究分析下發現，可以有效減緩肺功能（FVC）下降速度、降低惡化風險及死亡率[10-12]。然而，使用OFEV-抑肺纖後，常見的不良反應多為腹瀉、噁心等腸胃道不良事件，也可能導致患者的肝指數上升（約5%）。副作用發生時間大多在服藥後的3個月之間，多屬輕至中度，可經由調降使用劑量或暫停使用來處理副作用。另一個抗纖維化藥物Pirfenidone（比樂舒活）則是一種吡啶酮（pyridone）類化合物，具有多效性（pleiotropic）、抗發炎、抗纖維化和抗氧化的特性，且可拮抗TGF-beta的作用[13]，臨床上同樣也有改善症狀及減緩肺功能惡化及死亡率效果。Pirfenidone的副作用則包括了胃腸道不良事件（噁心、疲勞、腹瀉、消化不良）、肝功能異常、光敏感（photosensitivity reaction）、體重下降，以及皮疹。不過這些副作用亦可經由調整劑量改善及減緩[12-14]。
肺纖維化患者在接受治療後，對IPF病人進行監測有助於掌握病人的疾病進展、氧合能力及症狀惡化的程度、是否有疾病或治療引發之併發症等。一般來說，臨床醫師會定期監測及評估肺纖維化病人的臨床症狀、電腦斷層及心肺功能[12]。
未來發展及研究
因為新藥物的進展，使得醫界愈來愈重視肺纖維化的疾病診斷與治療。相較於過去，現在的治療已有極大的進展，但是仍然有許多未知的部分，需要更多的研究與資料來回答，包括疾病進展的預測、困難共病的處理（合併肺癌、肺高壓等）、自體免疫疾病引起的肺纖維化（CTD-ILD）及其他進展性的肺纖維化疾病（PF-ILD）、IPF急性惡化與進展和肺微生物菌叢的關係等等。故未來研究重點應著重在IPF治療的多面向評估與探討，以更清楚釐清IPF治療的綜合反應及多面向的跨團隊的照護[3,9,12]。
參考資料：
1. Lai, C.C., et al. Respir Med, 2012. 106: p. 1566-74. Idiopathic pulmonary fibrosis in Taiwan – A population-based study.
2. Navaratnam V, et al. The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the UK Thorax 2011;66:462-467
3. 2020 更新版_特發性肺纖維化實證診斷及處置指引（台灣胸腔暨重症加護學會）
4. Raghu, G., et al. Am J Respir Crit Care Med, 2011. 183: p. 788-824. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management.
5. https://gsbc.com.tw/%E6%AF%94%E8%82%BA%E7%99%8C%E9%82%84%E5%8F%AF%E6%80%95%EF%BC%81%E8%82%BA%E7%BA%96%E7%B6%AD%E5%8C%96%E9%9B%A3%E9%80%86%E8%BD%89%EF%BC%8C6%E7%A8%AE%E5%B8%B8%E8%A6%8B%E5%8E%9F%E5%9B%A0%E6%9C%83%E5%BC%95/
6. Vancheri C et al. Eur Respir J 2010;35:496–504
7. Molina-Molina M et al. Exp Rev Resp Med 2018;12:537–539
8. J.W. Song, S-B. Hong, C-M. Lim, Y. Koh, D.S. Kim. ERJ 2011 37: 356-363;
9. Raghu, G., et al. Am J Respir Crit Care Med, 2015. 192: p. e3-e19. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline.
10. Richeldi, L., et al. N Engl J Med, 2014. 370: p. 2071-82. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
11. Karimi-Shah, B.A, et al. N Engl J Med, 2015. 372: 1189-91. Forced Vital Capacity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis — FDA Review of Pirfenidone and Nintedanib.
12. Cottin, V., et al. Eur Respir Rev, 2014. 23: p. 193-214. Diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis: French practical guidelines.
13. King, T.E., Jr., et al. N Engl J Med, 2014. 370: 2083-92. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis
14. Lancaster, L.H., et al. Eur Respir Rev, 2017. 26: 170057. Pirfenidone safety and adverse event management in idiopathic pulmonary fibrosis.
陳彥甫醫師
- 現職
- 臺大醫院雲林分院門診部主任
- 學歷
- 高雄醫學大學醫學系
- 臺灣大學醫學院臨床研究所博士班
- 經歷
- 臺大醫院內科部實習醫師醫師
- 臺大醫院內科部住院醫師
- 臺大醫院胸腔內科總醫師
- 中華民國內科專科醫師
- 臺大醫院雲林分院胸腔內科主治醫師
- 臺灣胸腔暨重症加護醫學專科醫師
- 專長
- 肺部疾病及感染、一般內科及重症加護疾病、慢性呼吸道疾病（氣喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化）、胸腔腫瘤、肺癌、胸部超音波檢查,支氣管鏡檢查